「低分子肝素是預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品；保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風(fēng)險(xiǎn)……」在近日召開的第十三屆全國(guó)肺栓塞與肺血管疾病學(xué)術(shù)會(huì)議暨第十一屆國(guó)際肺循環(huán)研討會(huì)上，來(lái)自四川大學(xué)華西醫(yī)院易群教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院張福先教授與中日友好醫(yī)院翟振國(guó)教授發(fā)表名為《中國(guó)肝素制劑全球化發(fā)展的前世今生》的主題演講。以下是內(nèi)容分享。
百年肝素，經(jīng)典抗凝藥物
肝素是一種臨床常見(jiàn)抗凝劑，主要用于血栓栓塞性疾病、心肌梗死、心血管手術(shù)、心臟導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)、血液透析等。
1916年，在約翰·霍普金斯醫(yī)院工作的二年級(jí)醫(yī)學(xué)生Jay McLean進(jìn)行體內(nèi)促凝血物質(zhì)效價(jià)測(cè)定的專題研究。在研究中發(fā)現(xiàn)，多種組織的提取物有促凝作用，可出乎意料的是，肝臟提取物不但不促凝，反而可阻止血液凝固。當(dāng)時(shí)認(rèn)為這種抗凝物質(zhì)只存在于肝臟，故取名為肝素。
1937年，加拿大人查斯從動(dòng)物的肺組織提取物中分離并純化出肝素，自從有了從牛肺組織中提取肝素的技術(shù)，才有了肝素的大規(guī)模生產(chǎn)。
1938年，研究者開展了第一項(xiàng)肝素預(yù)防深靜脈血栓形成（DVT）的臨床試驗(yàn)，肝素預(yù)防血栓形成獲得成功。在被發(fā)現(xiàn)20多年后，肝素才正式成為預(yù)防血栓栓塞的手段，并逐漸成為臨床上常用的抗凝藥。
普通肝素（UFH）具有很好的抗凝療效，但易發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)（1%），還有骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)，并且需監(jiān)測(cè)APTT及血小板計(jì)數(shù)，臨床應(yīng)用不方便。
隨著1987年低分子肝素（LMWH）的問(wèn)世，血栓栓塞性疾病的診療水平得到極大提升。低分子肝素保留了普通肝素原有的抗凝作用，卻減少了出血風(fēng)險(xiǎn)，且不需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，其生物利用度和臨床治療效果都顯著優(yōu)于普通肝素。
至今，低分子肝素仍被廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防治，而且由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，尚未實(shí)現(xiàn)人工化學(xué)合成。目前，從豬小腸黏膜中提取的肝素跟人體肝素的分子結(jié)構(gòu)一致，已經(jīng)成為肝素產(chǎn)品最主流的來(lái)源。
中國(guó)成為肝素制劑的原料供應(yīng)大國(guó)
肝素的生產(chǎn)過(guò)程工序復(fù)雜，從健康豬小腸到肝素原料藥要經(jīng)過(guò)多個(gè)步驟，是不斷提取和純化的過(guò)程，且由于中國(guó)和美國(guó)的屠宰習(xí)慣不同，中國(guó)宰殺廠屠宰后的豬小腸內(nèi)常充盈食物，因此用歐美常用的生產(chǎn)工藝無(wú)法在中國(guó)復(fù)制出良好的效果。
1980年代，中國(guó)的糖生物化學(xué)家摸索出了一整套全球領(lǐng)先的肝素提取純化技術(shù)，并開始逐步向歐美提供肝素產(chǎn)品的原料藥。
2008年，美國(guó)百特公司使用一家中美合資公司生產(chǎn)的「肝素鈉注射液」，在美國(guó)集體出現(xiàn)不良反應(yīng)，導(dǎo)致了4例死亡案例和300多例其他不良反應(yīng)。美國(guó)FDA之后對(duì)22個(gè)中國(guó)肝素原料藥供應(yīng)商發(fā)出警告，發(fā)現(xiàn)他們提供的肝素類產(chǎn)品中摻入了過(guò)硫酸化的硫酸軟骨素。
由于擁有領(lǐng)先的生產(chǎn)工藝和嚴(yán)苛的質(zhì)檢體系，來(lái)自中國(guó)深圳的海普瑞在「百特事件」中一戰(zhàn)成名，其生產(chǎn)線多次順利通過(guò)美國(guó)FDA的現(xiàn)場(chǎng)檢查，成為美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)肝素制劑唯一的原料藥供應(yīng)商，當(dāng)時(shí)美國(guó)95%以上肝素制劑的原料來(lái)自海普瑞，有效緩解了這一救命藥的短缺，就此奠定了中國(guó)肝素原料藥質(zhì)量的全球領(lǐng)先地位。
「百特事件」發(fā)生的次年，美國(guó)FDA為確保肝素產(chǎn)品質(zhì)量和防止?jié)撛谖廴?，由美?guó)藥典委員會(huì)對(duì)肝素產(chǎn)品采用了新質(zhì)量控制方法，并進(jìn)行藥典的修訂。中國(guó)海普瑞有幸參與其中，貢獻(xiàn)在肝素原料藥生產(chǎn)方面的經(jīng)驗(yàn)和建議。修訂后的美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)已于2009 年10 月1 日起公布生效。
復(fù)雜的生物制品，無(wú)法進(jìn)行簡(jiǎn)單替換
與普通肝素相比，低分子肝素（LMWH）具有更長(zhǎng)的半衰期、更可預(yù)測(cè)的抗凝血反應(yīng)和更低的不良反應(yīng)發(fā)生率，是預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病的首選藥品。但由于它屬于由動(dòng)物組織提取的生物制品，因此對(duì)原料和生產(chǎn)條件的變化敏感，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的要求高，過(guò)程中任何一點(diǎn)差錯(cuò)可導(dǎo)致免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，所以無(wú)法簡(jiǎn)單地進(jìn)行臨床替換。
低分子肝素廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的防治，幾乎可以用于大多數(shù)科室的靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）預(yù)防和治療、急性冠脈綜合征（ACS）抗凝以及血透抗凝，已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外經(jīng)典指南廣泛推薦。近兩年新冠疫情全球肆虐，低分子肝素也成為了改善新冠肺炎患者生存結(jié)局的指南推薦首選藥物，并且由于新冠肺炎患者靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，重癥患者只要住院就推薦進(jìn)行VTE預(yù)防。
匠心質(zhì)造，中國(guó)低分子肝素制劑暢銷歐洲
自「百特事件」后，深圳海普瑞不僅始終提供穩(wěn)定和高質(zhì)量的原料藥，而且在2015年成功收購(gòu)美國(guó)SPL公司（SPL Acquisition Corp.），也是全球第二大依諾肝素制劑供應(yīng)公司，構(gòu)建了全球化可溯源肝素原料藥生產(chǎn)、研發(fā)和銷售體系。2016年，旗下的天道醫(yī)藥以原研藥物的首個(gè)生物類似藥在歐盟獲批，一舉進(jìn)入歐盟市場(chǎng)。截止目前，深圳天道醫(yī)藥生產(chǎn)的依諾肝素制劑已經(jīng)進(jìn)入歐洲15個(gè)國(guó)家的醫(yī)保支付體系。
2020年，深圳天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑在歐盟占據(jù)的市場(chǎng)份額約為20%，但歐盟EMA Eudravigilance藥物警戒監(jiān)測(cè)系統(tǒng)官方數(shù)據(jù)庫(kù)顯示不良反應(yīng)發(fā)生率藥物警戒監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生率（PV case）僅占6%，充分說(shuō)明了其經(jīng)得起多方檢驗(yàn)的高品質(zhì)。也是由于其質(zhì)量穩(wěn)定，在波蘭、意大利和英國(guó)，市場(chǎng)份額甚至高達(dá)約50%，占據(jù)當(dāng)?shù)厥袌?chǎng)份額的半壁江山。
目前，天道醫(yī)藥的依諾肝素鈉制劑劑遠(yuǎn)銷全球40多個(gè)國(guó)家，累計(jì)已對(duì)外出口超過(guò)2億支。在20年如一日的匠心堅(jiān)守中，中國(guó)肝素制劑不僅通過(guò)歐洲藥監(jiān)局和美國(guó)藥監(jiān)局的審核，廣泛為國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)所承認(rèn)，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)目前唯一所有在售規(guī)格都通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的企業(yè)。
正因如此，中國(guó)自主生產(chǎn)的高標(biāo)準(zhǔn)、高品質(zhì)的低分子肝素將有望實(shí)現(xiàn)對(duì)早期「未分類」低分子肝素制劑和進(jìn)口產(chǎn)品的替代，不僅更經(jīng)濟(jì)，更符合中國(guó)國(guó)情，過(guò)往至今在全球市場(chǎng)的的銷售歷史，也可為其穩(wěn)定的高品質(zhì)提供背書和保證，同時(shí)也為中國(guó)的臨床醫(yī)生合理應(yīng)用國(guó)產(chǎn)藥物提供重要的信心保障，助力中國(guó)血栓防治事業(yè)取得更好的發(fā)展，并在后疫情時(shí)期為全球抗血栓事業(yè)做出中國(guó)的承諾和貢獻(xiàn)。
星辰大海，中國(guó)人步履未停。
